D. João II permaneceu em Santarém o maior número de dias durante o seu reinado, ainda que tal permanência apenas tivesse ocorrido até 1491, pois este rei não voltou aí após a trágica morte do seu filho o príncipe D. Afonso ocorrida em 12 de Julho de 1491 junto da Ribeira de Santarém, por um acidente provocado pela queda de um cavalo.
Durante o resto da sua vida, João II tentou, sem sucesso, obter a legitimação do seu filho bastardo, Jorge. D. Jorge, Duque de Coimbra, Grão-Almirante de Portugal, mestre das ordens militares de São Bento de Avis e de São Tiago, era fruto da relação adúltera do rei com D. Ana Furtado de Mendonça, filha de um fidalgo da corte e dama de honor da princesa D. Joana, a Beltraneja.
João II morreu em 1495, sem herdeiros legítimos. Antes de morrer, João II escolheu como sucessor Manuel de Viseu, duque de Beja, seu primo direito e cunhado (era irmão da rainha Leonor).
